Os habitantes primitivos da Ilha, de aproximadamente 3.900 anos atrás, eram os Homens dos Sambaquis, semi-nômades, viviam da coleta de alimentos, de caça e principalmente dos produtos do mar. Não conheciam a agricultura. Os Sambaquis existentes na Ilha foram destruidos para a construção de estradas e construção civil, eram montes formados por acúmulos de conchas , provávelmente construidos para enterrar os mortos, ou para rituais religiosos ou rituais festivos.
Os índios Tupi originários da Ásia, cerca de 2000 anos atrás não moravam na Ilha mas vinham aqui tomar banho de mar e apanhar sal. Moravam no Planalto, hoje São Paulo. Os Tupi deram o nome: Ilha de Guaibê ou Guaru-ya. Guaibê significa Lugar de Carangueijo (Azevedo Marques) ou Cipó de Amarrar (Gaspar Soares de Souza), Guaru-ya significa Passagem Estreita (João Mendes de Almeida) ou Viveiro de Sapos ou Rãs (Frei Gaspar da Madre).

Os primeiros colonizadores portugueses ao chegarem a região trouxeram outra pronúncia ao nome Guaru-ya, que passou a ser Guarujá. José Adorno, ao construir uma capela em 1544 na região, em homenagem a Santo Amaro, deu o nome definitivo a Ilha que abrigava Guaruja.